日本シェーグレン病学会

【概要】

近年、シェーグレン症候群の呼称はシェーグレン病（Sjögren disease: 以下SjD）に変更され、その変更の経緯は学術論文として出版された。SjDは女性優位に発症し、外分泌障害による乾燥症状を呈する自己免疫疾患であり、抗SS-A/Ro抗体などの自己抗体産生や多彩な腺外症状を特徴とする。2014年のシェーグレン症候群分科会の調査では患者数は68,483人と推計されており、関節リウマチや橋本病など他の自己免疫疾患と合併しやすい。また、近年、小児患者の報告が増えており、2016年の厚労省研究班の調査報告では、小児の膠原病の中で4番目に患者数が多かった。発症には遺伝的素因とウイルス感染などの環境因子が加わって獲得免疫系が活性化され腺症状や腺外症状が顕在化する。また、自然免疫系もtoll様受容体を介したI型インターフェロンの活性化などがSjD発症に関与している。獲得免疫では、自己抗原刺激を提示されたTリンパ球による外分泌腺破壊や異所性二次濾胞内外におけるB細胞系の活性化と自己抗体産生が重要である。診断は厚労省基準に従って行い2項目以上を必要とするが、腺外症状は多臓器に亘るため重症度指標を用いた評価が必要となる。治療は補充療法が主体であるが、ムスカリン受容体アゴニストやムチン分泌を促進する点眼剤も使用される。SjD患者に多い倦怠感には漢方薬が有用な場合がある。肺や腎臓などの重要臓器障害がある場合は、グルココルチコイドなどの免疫抑制剤使用が考慮される。2025年現在複数の分子標的薬の治験が行われており、その結果が待たれている。近年では、診断の遅れや社会的視点から患者白書の重要性が増しており、抗セントロメア抗体陽性SjDの診療、小児期発症SjD発見啓発活動の必要性など新規治療以外にも複数のアンメット・ニーズの存在が知られている。

【疾患名の変遷】

欧米では「症候群」という言葉が疾患名より軽い、あるいはただの症候群であって病気ではない、といった声があった。この「症候群」への違和感については、米国の膠原病内科教授とシェーグレン協会代表者による書簡が米国リウマチ学会の公式雑誌に2021年に発表された。その後、米国と欧州の医療者と患者による疾患名についての投票が行われ「シェーグレン病」が選ばれ、2023年に国際ローマコンセンサスが採択された。この内容が2025年に著明な医学ジャーナルに掲載され、欧米ではシェーグレン病の呼称が公式となった。このことは、米国シェーグレン協会のホームページにもその経緯が詳細に示されている。日本では、昭和50年代には「シェーグレン病」の呼称が用いられていたが、当時の厚生省特定疾患シェーグレン病調査研究班によって1977年に旧診断基準が作成された頃に「シェーグレン症候群」の呼称が定着し長らく使用されてきた。しかし、欧米が「シェーグレン病」の呼称を公式に採用したことを受けて、日本シェーグレン症候群学会でも欧米に足並みを揃える議論を行い、「シェーグレン病」へ変更することが適当であることが採択され、疾患名変更に至った。

【病因・病態】

１．遺伝的素因と環境要因
他の自己免疫性疾患と同様にゲノムワイド関連解析（genome-wide association study：GWAS）が行われ、アジア人と欧米人ではGWAS解析による感受性遺伝子座が異なるという結果が示された。SjDが女性に顕著に多いことから女性ホルモンとの関連が示唆されおり、卵巣摘出を行ったモデルマウスでは、唾液腺上皮細胞の細胞死（アポトーシス）増加がみられ、更年期女性における外分泌腺障害を説明するものとなった。環境因子としてはウイルス感染のSjD発症への関与が示唆されている。特に伝染性単核球症等の原因病原体でもあるEpstein-Barr virus (EBV) はその遺伝子産物や関連蛋白のSjD唾液腺での発現が複数報告されてきた。EBVは唾液腺において、B細胞から形質細胞への分化中に溶解複製し再活性化が誘導される。この再活性化がB細胞のポリクローナルな活性化とこれに続くことによって抗SS-A/Ro、SS-B/La抗体産生に結び付くことが示唆されている。九州南西部に多いレトロウイルスであるhuman T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1)については、HTLV-1関連脊髄症 (HAM) 患者ではSjDが高頻度に合併するが、HTLV-1感染細胞株が患者B細胞からの抗SS-A/Ro抗体産生を直接抑制可能であり病態への関与が示唆される。

２．外分泌腺機能障害とその調節
SjDの病態には特定の抗原（病気のもとになる物質）を認識することにより動き出す獲得免疫の異常が中心にあると考えられてきた。一方、ウイルスなどの不特定の微生物を認識するのが自然免疫であるが、核酸を樹状細胞（例えばplasmacytoid dendritic cells; pDCsなど）内部でToll-like receptor (TLR) などの自然免疫発症の受け皿である受容体を介して認識し、その下流でのI型インターフェロンが放出される流れが知られるようになってきた。実際にSjD唾液腺においては自然免疫発症のきっかけとなるTLRの一部が B細胞、形質細胞、pDCsなどの唾液腺に浸潤している免疫担当細胞や腺組織の一部である導管上皮に強く発現している。
SjDの腺破壊に関与しているものとして組織側に発現しているFasとリンパ球上に表出しているFasリガンドが鍵と鍵穴のように結合して細胞が壊れるFas/FasリガンドシステムとグランザイムBなど細胞死をもたらすような顆粒の放出機能を持ったリンパ球によるアポトーシス（プログラムされた細胞死のこと）が知られている。
一方、外分泌腺の破壊を伴わない機能異常も想定されている。腺細胞上で水分の流れを司る水チャネルであるアクアポリン（aquaporin; AQP）のうち、AQP5は、正常では外分泌腺管腔側に分布し唾液や涙液の正常な分泌を促す。しかし、SjD合併例ではAQP5の異常な分布が観察され、これが腺破壊を伴わない唾液や涙液の分泌機能低下のひとつとなっている可能性も示唆された。

３．自己抗体産生機序
抗SS-A/Ro、SS-B/La抗体あるいは抗セントロメア抗体がSjDでは観察されるが、主に自己抗体産生には獲得免疫の関与が大きいと考えられてきた。腺上皮細胞内でアポトーシスによる細胞死が起こることによって産生されたSS-A/Ro抗原、a-fodrin、M3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体をはじめとする自己抗原ペプチド（ペプチドとはアミノ酸が数個つながった分子のこと）は、樹状細胞などの抗原提示細胞によってリンパ球の一種であるT細胞に提示される。通常、二次濾胞構造は、自己抗原に反応してリンパ球の一種であるB細胞が反応して集まり、リンパ節内に形成される。ところが、抗SS-A/Ro抗体などの主な産生の場は唾液腺内であり、ここは通常は二次濾胞が形成されないため異所性二次濾胞と呼ばれている。B細胞は濾胞性樹状細胞（follicular dendritic cell; FDC）が産生するケモカインにより引き寄せられ（ホーミング）、その結果二次濾胞内に胚中心が形成される。胚中心のB細胞はFDCや濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh）と接触し、FDCやTfhから分泌されるB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)というB細胞の活性化物質により刺激を受ける。これにより自己抗原を記憶しているB細胞が免疫記憶を司るメモリーB細胞あるいは、自己抗体を産生する形質細胞へと分化する。近年、濾胞外でも自己抗体産生が起こることが多くの研究によって明らかになっており、関節リウマチにおいて知られている末梢性ヘルパーT細胞（Tph細胞）が、SjDにおいても濾胞外においてB細胞分化や自己抗体産生をヘルプしている可能性もある。

【病因・病態のポイント】
１．素因は地域によって異なり、ウイルスなど環境因子も発症にかかわる
２．免疫異常には従来からの獲得免疫に加えて自然免疫異常も関与する
３．分泌低下の原因としては、細胞死に加えて、腺の機能不全もある
４．抗SS-A/Ro抗体などの産生には濾胞内外でのT/B細胞協調がかかわる

【診断】

１）診断

本邦では1999年の厚生労働省改訂基準が長く用いられている（表1）。1977年の旧診断基準では「原因不明の乾燥症状があり」という文言があったが、1999年診断基準には乾燥自覚症状が含まれない。その上で、1) 生検病理検査、2) 口腔検査、3) 眼科検査、4) 血清検査のうち、2項目が陽性であればSjDと診断する。1)の病理検査では4mm²あたり50個以上のリンパ球浸潤（1フォーカス）の有無を確認する。また良性リンパ性上皮性病変（benign lymphoepithelial lesion; LEL）や異所性二次濾胞形成の有無なども確認する

 表1　厚生労働省研究班による1999年改訂診断基準

[ 診断基準］
上の 4 項目のうち、いずれか 2 項目以上を満たせばシェーグレン症候群と診断する。
2) のうち唾液腺造影はapple tree patternなどSjDに特異的な検査であるが、造影剤注入手技の難しさや疼痛があるなどの理由により施行率が低い。ガムテストやサクソンテストは比較的特異性が低いことから、唾液腺シンチグラフィーも同時に陽性であることが要求されている。99mテクネシウムの取り込みとクエン酸等刺激後の洗い出しを視覚的にみる有用な検査であるが大学病院などに実施可能な施設が限られる。3) の眼科検査では、涙液分泌量をみるシルマーテストとともにローズベンガルテストあるいは蛍光色素検査のいずれかが陽性であることが条件となっている。ローズベンガルテストはvan Bijsterveld scoreにより、耳側結膜・角膜・鼻側結膜をそれぞれ3点、計9点満点で評価し、3点以上を陽性とする。ただし、ローズベンガルテストは、ローズベンガルの入手が困難で、細胞毒性・眼への刺激性もあり、近年ではフルオレセイン染色でも、イエローフィルターを併用した観察により、ほぼ同等の結膜上皮障害の評価ができることから、蛍光色素試験（フルオレセイン試験）のみ施行することが多い。4) の抗SS-A/Ro抗体および抗SS-B/La抗体であるが、Ro抗原とLa抗原は元々全身性エリテマトーデスで出現する対応抗原として同定された。のちにSjDの対応抗原として同定されたSS-AおよびSS-B抗原と同一分子であることが解明されたため、現在正式にはSS-A/Ro、SS-B/Laのように併記する。診断においてはこのいずれかが陽性であることが条件となっているが、抗SS-B/La抗体単独陽性例は少なく、抗SS-A/Ro抗体と併存することが殆どである。

２）本邦診断基準の問題点

本邦および2016年アメリカリウマチ学会/欧州リウマチ学会基準（表2）両者において共通の問題点として、抗SS-A/Ro抗体が陰性であってもSjDの診断・分類が成り立つ点が挙げられる。

表2　American-European Consensus Groupによる2016年改訂分類基準

OSS: ocular staining score

除外基準：頭頸部の放射線療法の既往、活動性HCV感染症、AIDS、サルコイドーシス、アミロイドーシス、graft versus host disease; GVHD、IgG4関連疾患

すなわち本邦診断基準では、口腔と眼科検査両者陽性、あるいは口唇生検陽性で、口腔・眼科検査のいずれかが陽性であればSjDの診断となる。抗SS-A/Ro抗体陰性SjDは本質的に。抗SS-A/Ro抗体陽性のSjDとは病態が異なる可能性が示唆される。また現在の本邦基準と異なり欧米基準には唾液腺造影、唾液腺シンチグラフィーなどの画像検査が含まれていないことが挙げられる。抗SS-A/Ro抗体陰性SSの中で注目されるのが、限局皮膚型全身性強皮症で高率にみられる抗セントロメア抗体陽性SjDである。国内施設での検討では、一次性SjD患者129例のうち14例（10.85%）が抗セントロメア抗体陽性であり、抗SS-A/Ro抗体との併存は少なく、レイノー現象が多い、血清IgG上昇が少ない特徴がある。抗SS-A/Ro抗体については、Ro抗原にはRo52とRo60のアイソフォームがあり、本邦で多く採用されている化学発光酵素免疫測定法（CLEIA: chemiluminescent enzyme immunoassay）はRo60抗原のみに対する抗体であり、Ro52抗原は同定できない。一方、fluorescence enzyme immunoassay (FEIA法)ではRo60/Ro52抗原ともに同定できるため、CLEIA法で陰性の場合はFEIA法でのRo52抗原同定が有用な場合がある。
実施頻度の点では、唾液腺造影、唾液腺シンチグラフィーやローズベンガルテストなどの施行率が低いことから、イエローフィルターを用いた蛍光色素染色試験も代替案として検討されている。また診断確定に口唇生検が必要となるケースが多いが、侵襲を伴う検査であるため本邦での施行率は40%程度である。代替案として唾液腺超音波やMRIを取り入れた診断基準の改訂が望まれている。
患者の声を集めたシェーグレン白書2020（改訂予定）では、診断の遅れについて初診時から平均3年6ヵ月もかかっていることと、発症してから診断まで平均10年6ヵ月かかっていることが指摘されている。同様の報告は海外でもみられ、2年以上診断が遅れる原因として初診時の診療科に依つては診断が有意に遅れることが挙げられている。

【小児期シェーグレン病】

一般にシェーグレン病は小児にはまれと思われている。これは、小児患者は成人と異なり、乾燥症状を訴える事が少ないためである。小児患者では、外分泌腺の障害が軽度なために乾燥症状が出ない場合が多いが、中には年齢が小さいうちから慢性的に唾液や涙液の分泌が低下しているために、それがあたりまえだと思って「症状」として認識していない場合もある。
小児のシェーグレン病は、発熱、関節症状や反復性耳下腺炎、不登校などをきっかけに診断されることが多い。抗SS-A/Ro抗体などの自己抗体の陽性率や口唇小唾液腺生検、耳下腺シアログラフィ、唾液腺シンチグラフィでの陽性率は成人と大きく変わらない。腺外症状を有する例では、疾患活動性が高く、免疫抑制療法を必要とする例も多い。長期経過では外分泌腺の障害が進行し、徐々に乾燥症状が出現する。少数ながらMALTリンパ腫の発症例も報告されている。
早期診断と慎重な経過観察を要するが、乾燥症状の訴えの少ないこと、小児リウマチ専門医が少ないことなどが診断機会の少なさに直結している。これらを解消するため、「小児期シェーグレン症候群診断の手引き」が作成された。唾液腺スコア・涙腺スコア・血清スコアによりdefinite, probable, possibleの判定を設定しており、小児シェーグレン病の疑いのある患者の拾い上げを行う目的がある。
米国のシェーグレン財団による小児のシェーグレン病啓発パンフレットの和訳版が「NPO法人シェーグレンの会」のHP（https://sjogren-7185.com）に掲載されている。

【自覚症状と疾患活動性の評価】

SjDの症状の主体は乾燥症状であるが、患者白書2020によれば日常生活への影響は84.4%、就業上の影響は59.3%があると回答しており、病気の悪化進行や治らないという懸念を85.6%の患者が示していることが記載されている。このため、このような社会的背景を考慮して自覚症状と臓器障害を評価することが重要である。自覚評価のため欧米由来のEuropean League Against Rheumatism（EULAR）Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index（ESSPRI）が利用可能である。最近2週間における「乾燥」、「倦怠感」、「疼痛」の3項目について10段階形式の質問を行い、その平均値をESSPRIとして示す。他方、臓器障害の評価法として、ESSDAI: European League against Rheumatism (EULAR） Sjögren's syndrome disease activity indexがあり、総点数は123点であるが5点以上の中等度疾患活動性が難病申請の基準となっている（詳細は学会ホームページのESSPRI&ESSDAIを参照）。ESSDAIは12項目の臓器障害や血液・免疫異常を含んでおり、各領域ごとの点数に重み付けの数字を掛け合わせて点数を出し、その総計がESSDAIの点数となる。リンパ節腫脹およびリンパ腫については、耳下腺の粘膜関連リンパ組織型節外性濾胞辺縁帯リンパ腫；mucosa associated lymphoid tissue（MALT）リンパ腫の頻度が高く、疑った場合には血液内科への紹介が必要となる。リウマトイド因子陽性、。抗SS-A/Ro抗体陽性、クリオグロブリン陽性、低補体血症、高疾患活動性等がリンパ腫リスクとして抽出されており、留意が必要である。関節症状はSjDの半数程度と最も多い臓器症状であり、関節リウマチの合併と鑑別が必要となる。皮膚症状では冬季にはいわゆる「しもやけ」様の凍瘡様皮疹やレイノー現象がみられ、環状紅斑もSjDに特徴的である。肺病変は無症状で呼吸機能検査が正常であっても高解像度CT（HRCT）で間質性肺病変があれば5点をカウント可能である。腎障害は糸球体腎炎よりも尿中b2ミクログロブリン増加を伴う間質性腎炎が多い。時にミオパチーの合併がみられ、MRI、針筋電図および筋生検いずれかでの客観的な証明が必須となっている。神経病変では感覚神経優位型の多発神経炎が最も多く、いわゆる「手袋靴下型」を示すことが多いが、麻痺を伴うこともある多発単神経炎など血管炎に基づく末梢神経障害も少数みられる。血液障害では好中球・リンパ球・ヘモグロビン・血小板の低下の程度によって0-6点の評価がなされる。生物学的所見では、血清IgG>2000 mg/dLであれば中等度活動性の2点となるが、ここには逆にIgG<500 mg/dLの低ガンマグロブリン血症の出現とクリオグロブリンが含まれていることに留意が必要である。また、SjD自体の臓器障害とは離れるが、橋本病や抗セントロメア抗体陽性時の原発性胆汁性胆管炎の合併には留意する。

【治療】

「シェーグレン症候群診療ガイドライン2025年版」が刊行され、本邦の標準的な治療指針を提供している。

１．腺症状の治療眼乾燥に対しては、眼表面の層別治療（tear film oriented therapy: TFOT）が行われており、ヒアルロン酸点眼液、ムチン分泌促進作用のあるレバミピド点眼液・ジクアホソルナトリウム点眼液の推奨度が「強い」であり、エビデンスの強さはC（弱い）となっている。ジクアホソルナトリウム点眼液は特に角結膜上皮障害が高度の場合、点眼時に刺激、異物感を生じる。また、ジクアホソルナトリウム点眼液とレバミピド点眼液はムチン分泌促進作用により眼脂が増えることがある。レバミピド点眼液は白濁しているため、機械操作や自動車運転には注意が必要である。涙液減少が高度で、点眼などで十分効果を得ない場合は、涙点プラグ挿入術（涙点閉鎖）が考慮され、同じく推奨度は「強い」、エビデンスはC（弱い）となっている。また、ドライアイ保護用ゴーグルも補助的に使用する。口腔乾燥に対しては、塩酸セビメリンや塩酸ピロカルピンの推奨度が「強い」であり、エビデンスの強さはC（弱い）となっているが、嘔気・下痢・発汗・頻尿などの副作用があり少量から開始することが多い。また塩酸セビメリンについては口腔内リンス法も紹介されている。重篤な虚血性心疾患、気管支喘息等があると使用禁忌となるため留意が必要である。また、エビデンスは弱いが麦門冬湯は唾液分泌量を改善させる可能性があり使用される。またエビデンスは非常に弱いものの、口腔保湿剤には唾液分泌量改善効果は無いが、口腔乾燥自覚には有効な可能性があり幾つかの保湿剤を組み合わせると口腔乾燥に有効な場合がある。腺病変に対するグルココルチコイドの全身投与は唾液・涙液分泌量の改善効果は無いことが記載されているが、ミゾリビンは唾液分泌量を改善させる可能性がある（但し、推奨度は「弱い」、エビデンスは（弱い）であり保険適応が無い）。ガイドラインに掲載の無い皮膚乾燥や膣乾燥症も臨床現場では経験し、前者には白色ワセリン・ヘパリン類似物質クリーム投与を行い、後者では産婦人科紹介を行うことがある。時にドライノーズもあり、白色ワセリンや市販のスプレー使用も考慮する。

２．腺外症状の治療
反復性耳下腺炎の場合は、推奨度は「弱い」でエビデンスの強さは（非常に弱い）ではあるが、抗菌薬and/orグルココルチコイド（プレドニゾロン10-15 mg/日x 2-3日間）投与が行われる。高度の場合はメチルプレドニゾロンの点滴を行うこともある。肺病変、腎病変、中枢神経病変および皮膚病変があれば診療ガイドライン上推奨度は「弱い」、エビデンスは（非常に弱い）であるが、グルココルチコイド全身投与を考慮する（環状紅斑や高ガンマグロブリン性紫斑などではステロイド外用薬等が使用されることがある）。これ以外の腺外症状に対してはエビデンスが少ないため個別に検討するとなっている。重症の間質性肺炎、間質性腎炎、血管炎に対しては、プレドニゾロン0.5-1mg/kgの内服やメチルプレドニゾロンパルス療法を考慮する場合がある。免疫抑制剤に関しては、ステロイド抵抗性膠原病に対して保険適応のあるシクロホスファミドが肺病変を改善させる可能性があるが、推奨度は「弱い」でエビデンスレベルは（非常に弱い）である。シクロスポリンやミコフェノール酸の腺外症状への使用について、ガイドライン上推奨度は「弱い」、エビデンスは（非常に弱い）と記載があるが、シェーグレン病に対する保険適応は明確になっていない。
これ以外では、SjDに多くみられる倦怠感に対して即効性はないものの、十全大補湯などの漢方薬による改善傾向が経験される。また。抗SS-A/Ro抗体陽性母からは1-2％程度の頻度で児の房室ブロックが生じるが、デタメサゾン、ベタメタゾンなどのフッ化ステロイドなどの予防投与については有効性のエビデンスは非常に低いままに留まっている。保険適応の無い分子標的薬については言及しないが、現在複数の生物学的製剤やJAK阻害剤の治験が進行中であり、一部の薬剤ではすでにphase 2-3試験において疾患活動性、唾液分泌量、倦怠感について有効性が報告されており結果が待たれている。

【予後】

一般的には予後良好な疾患であるが高いESSDAIによる疾患活動性、低補体およびクリオグロブリン血症が予後に関係しているという報告がある。また、SjDでは血液腫瘍の発生が一部でみられ、耳下腺のmucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: MALTリンパ腫が最も多く、その次にびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫が多いため注意が必要である。

【課題と今後の展望】

病態面では、Tphを介した濾胞外自己抗体産生系の関与や近年注目されている老化関連B細胞の関与、自然免疫系がSjDの発症にどの程度関与しているかなどが課題である。診断面では、現行の診断基準にある唾液腺造影、唾液腺シンチグラフィーの施行率が低い点、眼科検査ではローズベンガルテストの細胞毒性のため特殊フィルターを用いたフルオレセイン染色での代用の普及が課題である。口唇生検は疼痛を伴い施行率が40％程度であり、唾液腺エコーの普及、施行医の養成や唾液腺エコーを盛り込んだ新しい診断・分類基準の策定が望まれる。小児SjDでは、乾燥症状が目立たないため発見の遅れがあり、成人への移行期医療も問題点である。患者の声に関しては、周囲や医療者のシェーグレン病に対する無理解や診断の遅れをどのようにして早めるかという課題が挙がる。病名と診断基準の変更により難病指定やこれから導入される見込みの新規治療の受け易さが変わるのかという影響も大きな課題である。治療面では新規分子標的薬の開発が進む中、どのような患者が良い適応になるか、腺破壊が進行してしまっている患者への再生医療の開発をどのように進めるかという課題がある。

（2026年1月　文責　中村英樹）

＜IgG4関連疾患＞
【日本IgG4関連疾患学会】
https://igg4.w3.kanazawa-u.ac.jp/